Tüm dünyada tıp çevreleri tarafından kabul gören "İyi doktor hastalığı, daha iyi doktor ise hastayı tedavi eder." sözü ile, hastalık sürecinde ya da tedavisi sırasında gözlenebilen bireysel farklılıklara dikkat çekmek istenmiştir.

İlaca verilen cevapta meydana gelen kişisel farklılıklar klinikte yaşanan en önemli problemlerden bir tanesidir. Aynı tanılı, benzer biyolojik ve çevresel faktörlere sahip hastaların, aynı ilaçları kullanmalarına rağmen tedaviye farklı cevaplar vermesi, bilim insanlarının kendilerine "Problem nedir?", "Nerede yanlış yapıyoruz?", "Öğrenmemiz gereken ne?" sorularını sormasına neden olmuştur. Bu sorulara cevap bulmak amacı ile yapılan çalışmalarda ilaç etkisini değiştiren pek çok faktör (Yaş, seks, yeme alışkanlıkları, sigara kullanımı, enfeksiyonlar, stres vb.) bulunmuş olsa da bunlar içinde en önemlisi, bireyler arasındaki genetik farklılıklardır. Örneğin depresyon tanısı almış üç ayrı hasta düşünelim. Bunlardan bir tanesi verilen ilaç ile tamamen iyileşirken, diğeri tedaviden hiç fayda görmeyebilir, hatta üçüncü hastamız şiddetli yan etkilerden şikayet edebilir.

Farmakogenetik nedir?

Genetik farklılıklar sonucu ilaç yanıtında gözlenen bireyler arası değişiklikleri araştıran bilim dalıdır. Farmakogenetik, genler ile ilaçların etkileşimlerini inceleyen bilim dalı olarak da tarif edilebilir.

Farmakogenetik biliminin amacı nedir?

Bireyin genetik yapısı ile taşıdığı hastalığın tedavisinde kullanılabilecek ilaçların karşılaştırılması, en etkili ve yan etkisi en az olan ilacın doğru dozda hastaya uygulanmasıdır.

İlaçlar vücuda alındıktan vücuttan atılana kadar, organizmadaki bir takım proteinler ile etkileşirler. İlaç cevabında görülen bireysel farklılıklar, ilaç molekülünün etkileştiği proteinlerin yapısının bireye özgü farklar göstermesinden kaynaklanmaktadır.

İlaçların etkileştiği proteinleri sentezleyen genlerdeki polimorfizmler ilaç yanıtında bireyler arası değişkenliğe neden olabilir.

Bunun sonucu olarak da tanısı aynı olan ve benzer özellikler gösteren hastalar, ilaçlara farklı yanıtlar verebilirler. Bu hastalardan bazıları iyileşirken, bazıları tedaviden faydalanamayabilir, bazı hastalar ise yan etkiler gösterebilirler.

Farmakogenetik çalışmalar, farmakoterapinin yetersiz ve/veya pahalı olduğu durumlarda, psikiyatrik hastalıklar gibi poligenik kompleks hastalıklarda özel öneme sahiptir. Psikiyatrik hastalıklarda, şimdiye kadar uygulanan ilaç tedavileri, genellikle yetersiz kalmıştır. Yapılan çalışmalara göre, psikiyatrik hastaların %35-45'i tedaviye yanıt verip günlük hayatına dönebilirken, %30-50'si ya tedaviye cevap vermemekte ya da günlük hayatının akışını bozacak şiddetli yan etkilere maruz kalmaktadır. (1) Psikiyatrik hastalıklarda, tedaviye verilen cevapta genetik farklılıklar çok önemlidir. (2-3-4)

Farmakogenetik testlerin faydası nedir?

Psikiyatrik hastalıkların tedavisinde farmakogenetik testler gerek hastanın tedavisinin seçiminde, gerekse yan etkilerin en aza indirilmesinde çok faydalıdır. Farmakogenetik testler genetik bilginin ışığı altında, her hasta için tedaviyi optimize etmemizi yani, bireyselleştirmemizi sağlar.

Hastaya tanısı konduktan sonra, yapılacak farmakogenetik testler ile en ideal tedaviye, el yordamı ile değil, bilimsel gerçeklere dayanarak başlamak mümkündür. Kişiye özel hale getirilmiş, bireyselleştirilmiş tedavi yaklaşımları ile en etkili, en uygun dozda ve yan etkisi en aza indirilmiş tedavileri hastaya uygulamak mümkündür.

Farmakogenetik testler pahalı mıdır?

Farmakogenetik testler sonucunda seçilmiş tedavi hastaya vakit kaybettirmeyecek, böylece hastalığın ilerleyip kronikleşmesine engel olacaktır. Yapılacak olan testlerin maliyeti ise, tedavisi başarısız olmuş olan hastanın tekrar tekrar doktora başvurması, tedavisinin her seferinde değişmesinden doğan reçete masrafları, hastaneye yatışlar, yapılacak olan diğer tıbbi testler, oluşabilecek yan etkiler ve bu yan etkilerin tedavisi, işgücü kaybı gibi faktörler göz önüne alındığında oldukça ucuzdur.

Farmakogenetik test ile ne ölçülür?

Farmakogenetik test yaptırmak için 5 ml kan vermek ya da yanak içinden sürüntü almak yeterlidir.

1. Farmakogenetik tesler ile sitokrom P450 (Faz 1, CYP) enzimlerinin genetik profili belirlenir.

İlaçlar da tıpkı besinler gibi vücuda alındıktan sonra bağırsaklardan emilir ve karaciğere giderler ve karaciğerde yıkılmaya (Metabolize olmaya) başlarlar. Ancak bu yıkımdan kurtulabilen ilaçlar kan dolaşımımıza geçerek organ ve dokulara dağılarak etkilerini gösterir.

İlaç metabolizmasında, karaciğerde bulunan önemli enzim sistemi, sitokrom P450 (Faz 1, CYP) enzimlerinin rolü oldukça önemlidir ve ilaçlarla tedavi yanıtını önemli oranda etkiler. CYP enzimlerinin fonksiyonlarında oluşan bireysel genetik farklılıklar, kişilerin ilaçları farklı derecelerde metabolize etmeleri ve farklı ilaç kan düzeyleri meydana gelmesi ile sonuçlanmaktadır. İlaç kan düzeyinde meydana gelen değişiklikler, ilaçların tedavi dozuna erişememeleri ya da toksik doz seviyesine çıkmaları ile sonuçlanabilir. Bu nedenle CYP enzimlerini kodlayan genlerdeki fonksiyonel polimorfizm, ilaç cevabının yokluğuna ya da ilaç toksisitesine yol açabilir.

CYP enzimlerinin çalışma hızına göre hastalar 4 sınıf halinde gruplandırılır; (5,6)

• Poor Metabolizer [PM, (Enzim çalışmaz)]
• Intermediate Metabolizer [IM, (Enzim yavaş çalışır)]
• Efficient Metabolizer [EM, (Enzim normal hızda çalışır)]
• Ultrarapid Metabolizer [UM, (Enzim çok hızlı çalışır)]

Enzim aktivitesinin çok arttığı UM hastalarda, ilaç hızla yıkıldığından kan dolaşımına geçen miktarı azalır, hastada tedaviye cevapsızlık görülürken, enzim aktivitesinin olmadığı/çok az olduğu PM hastalarda ise kan dolaşımına geçen ilaç miktarı çok artar, toksik doza ulaşır ve yan etkiler meydana gelir.

Örneğin, genetik test sonucu PM olan hastanın ilaç dozu, hekimi tarafından, ilaç reçete edilme aşamasında iken, yan etkiler ortaya çıkmadan, kişiye özel hale getirilir. Halbuki genetik testler yapılmamış olsaydı, önce standart dozda reçete yazılacak, sonrasında yan etkiler ortaya çıkacak, hasta tekrar doktora başvuracak, sonrasında doz ayarlamasına gidilmek zorunda kalınacaktı. Tam tersini düşünecek olursak UM olan bir hastada ise ilaçlar çok hızlı yakılacak olduklarından ilaç hiçbir zaman normal kan seviyesine ulaşmayacak ve hasta hiç tedavi almıyor gibi hastalığı aynı şiddette devam edecek, hatta ilerleyecektir.

2. Farmakogenetik testler ile ilaçların etkileştiği reseptörlerin genetik profili belirlenir.

İlaçlar birer gen ürünü olan reseptörler ile etkileşirler. Reseptörlerin yapıları genetik farklılıklar gösterdiğinde ilaç normal kan seviyelerine ulaşmış olsa bile etkisini ya gösteremez ya da şiddetlenmiş olarak gösterir. Genetik testler yapıldığında, doktor kişinin reseptörlerinin yapısı hakkında bilgi sahibi olacağından doğru ilacı doğru dozda verme şansına sahip olur.

Farmakogenetik testleri sıkça tekrarlamak gerekli midir?

Genetik yapımız değişmeyeceği için, farmakogenetik testler ömür boyu bir kez yapılır. Yaptırdığınız bu testleri, her doktora gittiğinizde yanınızda götürürsünüz ve doktorunuzun yazacağı tüm reçetelerde bu test sonuçları kullanılabilir.

İlaca verilen cevaptaki bireysel farklılıklar probleminin anahtarı olan farmakogenetik, birçok disiplini biraraya getiren bir çalışmadır. Bu disiplinde, hastanın genetik testlerini yapacak genetikçinin, bu genetik testlerin sonuçlarını ilgili hastalığın tedavisinde kullanılan ilaçların farmakokinetik, farmakodinamik özellikleri ile karşılaştırıp, maksimum etki, minimum yan etki ile meydana getirilebilecek en uygun ilaç kombinasyonlarını oluşturacak farmakoloğun ve tedaviyi uygulayacak olan klinisyenin koordineli olarak çalışması gereklidir.

Psikiyatrik hastalıkların tedavisinde farmakogenetik testler sonucunda bireyselleştirilmiş tedavilerin uygulanması ile tedavide başarı oranı artarken, yan etki şiddet ve sıklığı azaltılır.

Referanslar

1. Kirchheiner J, Nick chen K, Bauer M, Wong ML, Licini oJ, RootsI, et al. Pharmacogenetics of antidep ressants and an tipsy chotics: the con tribution of allelic variations to the phe noty peofdrugres ponse. Mol Psychiatry 2004; 9(5):442-73.
2. Vojvoda D, Grim mell K, Sern yak M. Monozy - gotictwins con cor dant for respon setoclozapi ne. Lan cet 1996;347(8999):482.
3. Hora cek J, Libiger J, Hoschl C, Bor zova K, Hendrycho vaI. Cloza pinein duced con cor dant agranulocy tosis in monozy gotic twins. Int J Psychi atry Clin Pract 2001;5:71-73.
4. Wehmeier PM, Geb hardt S, Schmidt keJ, Remsc hmidt H, Hebebrand J, The i sen FM. Clozapine: weight gain in apair of monozy gotic twins con cor dant for schizophrenia and mild men talretardation. Psychiatry Res 2005;133 (2-3):273-6.
5. Coutts RT, Urichuk LJ. Poly morphic cytochromes P450 and drugs used in psychiatry. Cell Mol Neurobiol 1999;19(3):325-54.
6. Eichelbaum M, Evert B. Influence of pharmacogenetics on drug disposition and response. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996;23(10-11): 983-5