Psikiyatri'de TMU'nun Kullanımı - Depresyonda TMS

Depresyonda TMS kullanımı yaklaşık 13 yıldan beri giderek artan bir yoğunlukta denenmektedir. Depresyon, beyin yapıları topluluğunun düzensizliği olarak da tanımlanabilir.

Nihat ALPAY, Cağatay KARŞIDAĞ, Reşit KUKURT (Eylül 2005)

Depresyonda TMS

Araştırmacılar, TMS'nin etkili olabilmesi için subkonvülsif EKT 'nin tedavide yetersizliğinden yola çıkarak diensefalin etkilenmesinin gerektiğini öne sürmektedir. Bu yapıların bazıları derinde olup, TMS bobini tarafından doğrudan erişilmesi güçtür. TMS ile yapılan fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında kortikal bölge yoluyla transsinaptik etkinin, uzak beyin yapılarındaki aktiviteyi arttırdığı gösterilmiştir. Fokal bir uygulama olan TMS mizaç devrelerini kapsayan beyin bölgelerinin aktivitesini selektif olarak modüle etme potansiyeline sahiptir.

Depresyonda, TMS sol DLPFK'ye uygulanır. Ayrıca, depresyonda rol oynayan limbik yapılar prefrontal bölgeye uygulanan TMS'nin bobini aracılığı ile etkilenmektedir. TMS, uyarı yerinde serebral perfüzyonu arttırarak da depresyonun iyileşmesinde etkilidir.

Ayrıca, mizaç arttırıcı özelliklere sahip olduğu da ileri sürülmüştür. Bickford ve ark. 'nın (1987) normal gönüllüler üzerinde yaptıkları bir çalışmada hastalarda geçici mizaç yükselmelerinin olduğu, fakat 3 saat sonra mizacın normal çizgiye geri döndüğü gözlenmiş (12,13). Sıçan beyni üzerinde yapılan çalışmalarda, TMS ile beynin bazı bölgelerindeki monoamin konsantrasyonlarında değişikliklerin meydana geldiği bildirilmiştir.

TMS uygulanan sıçanların frontal korteksindeki dopamin konsantrasyonunun % 26 (+2,8) oranında azaldığı, striatum ve hipokampustaki dopamin düzeylerinin ise, % 25 (+1,5) oranında arttığı saptanmıştır. Orta beyindeki dopamin konsantrasyonunda ise, değişiklik olmadığı bildirilmiştir (14). TMS hipokampusta serotonin ve 5HIAA düzeylerinde de artışa neden olurken, beynin diğer bölgelerinde bir değişiklik saptanmamıştır.

Norepinefrin beynin hiçbir yerinde TMS'den etkilenmemiştir (15). 1993 yılında Reuseris epilepsilerde, 1994'de Pascual-Leon Parkinsonda George ve Wasserman afektif bozukluklarda ilk kez TMS'yi kullanmıştır. Teorik olarak beyin disfonksiyonu olanlarda TMS ile uyarılmanın afektif bozukluklarda düzelmeye yol açacağı ileri sürülmüştür (9). Depresyonlu hastalar üzerinde yapılan çalışmalarda özellikle 2 hafta içinde olumlu düzelmeler gözlenmiştir.

Ayrıca, iyileştirici etkilerin uyarı verilen bölgeye mi, uyarının sıklığına mı yoksa uyarının yoğunluğuna mı bağlı olduğuna karar verebilmek için daha fazla çalışma yapmak gerekmektedir (11). Pascual-Leona ve ark. farmakoterapiye dirençli tekrarlayan unipolar depresyon hastalarında yalancı kontrollü olarak sol prefrontal kortekse uygulanan rTMS (revers TMS) ile sağ veya diğer lokalizasyonlara uygulanan rTMS'yi karşılaştırmıştır. Hastalar 5 günlük TMS tedavisi uygulanmasının ardından gelecek 4 hafta boyunca değerlendirmeye alınmıştır.

İlk 2 hafta boyunca yalancı kontrollü olarak sol prefrontal kortekse uygulanan rTMS'den diğer lokalizasyonlara göre belirgin olarak daha iyi sonuçlar alınmış, bununla birlikte 3. haftadan sonra belirgin bir yarar meydana gelmediği bildirilmiştir. George ve ark. unipolar depresyonlu veya bipolar-II depresyonlu 12 ayaktan tedavi hastasını yalancı kontrollü karşılaşmalı çalışmaya almıştır.

Bu çalışmada 10 günlük tedavi kürüyle ilgili olarak Hamilton Depresyon Olçeğinde (HDO) yalancı karşılaştırmalı grupta daha fazla olmak üzere belirgin olarak daha geniş düşüş olmuştur. Escweiler ve ark. yalancı rTMS vererek 5 gün boyunca karşılaştırmalı bir çalışma yaptığı 12 hastanın 4'ünün gerçek rTMS'ye HDO'de % 30'un üzerinde düşüşle cevap verirken, sadece 10 hastadan birinin yalancı rTMS'ye cevap verdiğini bildirmiştir.

Bununla birlikte 2. haftada gruplar arasında belirgin farklılığın olmadığı saptanmıştır. Garcia-Toro ve ark. tarafından, 2 kürlük farmakoterapi ardından başarısız olmuş depresyon hastalarında yapılan bir çalışmada hastalara, gruplara rasgele seçilen rTMS veya yalancı tedaviden biri uygulanmıştır. Tedavi grubunda HDO değeri belirgin olarak düşmüş, 17 hastanın 5'inin remisyona girdiği tespit edilmiş, HDO'de % 50'nin üzerinde düşüş bulunmuştur. Sonraki açık fazda araştırmacılar, tedavi süresi ve stimulus yoğunluğunda artışla daha iyi sonuçlar elde etmiştir.

Loo ve ark.'nın yaptıkları karşılaştırmalı bir çalışmada major depresif epizot geçiren 18 hastaya ilk iki haftada yalancı veya rTMS tedaviden biri uygulanmış, hem yalancı, hem de rTMS alan hastaların HDO değerlerinde belirgin azalma saptanmış ve bu çalışmada yalancı tedavinin aktif olabileceği önerilmiştir. Benzer olarak sertralinle antidepresan tedaviye başlanan çalışmasında Garcia-Toro ve ark. hastaların yalancı rTMS tedavisinden fazla yarar görmediğini bulmuştur (16). Pascual-Leona tarafından düzenlenen bir çalışmada anatomik alanlar test edilmiş, en etkili rTMS sonuçlarının sol prefrontal kortekse uygulama sonucunda ortaya çıktığı gözlenmiştir.

Eschweiler ve ark. ile Berman ve ark. farmakoterapiye dirençli 20 major depresyonlu hastada bir çalışma yapmıştır. 2 haftanın üzerinde 10 rTMS alan 10 hastadan 1 hasta tedaviye tam cevap verirken, 3 hasta kısmi cevap vermiştir. Benzer olarak George ve ark. nonpsikotik depresyonlu ayaktan izlenen hastaları 5 ile 20 rTMS kürü veya yalancı rTMS ile tedavi etmiş, rTMS alan 20 hastanın 9'unda (% 45) HDO skorlarında % 50'nin üzerinde düşüş gözlenmiştir. Yalancı rTMS grubu ise, tedaviye cevap vermemiştir. Benzer olarak düzenlenen iki çalışma sırasında 3 farklılık saptanmıştır: 1. Berman ve ark. ilaç tedavisine dirençli hastaları rTMS'ye cevaplı bulmuştur.

2. Berman ve ark., George ve ark.'nın kullandığı % 100 motor stimulus ile karşılaştırılmalı olarak % 80 motor stimulus kullanmıştır. 3. 20 Hz. rTMS alana göre 5 Hz. alanlar (sıklık ve/veya yoğunluk göreceli bir parametre olarak kabul edildiğinde) daha iyi sonuçlar vermiştir. Klein ve ark. rezistan major depresyonlu yatarak tedavi gören 35 hastanın 17'sinde 10 uygulama sonrası sağ prefrontal kortekse uygulanan düşük frekanslı rTMS ile HDO değerlerinde %50 oranında düşüş bulmuştur.

Araştırmacılar rTMS'nin sağ taraf etkileri üzerinde daha geniş ve kesin çalışmalar yapmış ve sağ prefrontal kortekste rTMS'nin etkili olmakla birlikte daha fazla çalışmayı gerektirdiğini belirtmiştir. Depresyonda beyin fonksiyonlarında teorik olarak asimetrik değişikliklerin olabileceği bu tip çalışmalarla desteklenmiştir. Sol prefrontal kortekse yapılan EKT ile karşılaştırılmalı 4 yüksek frekanslı rTMS çalışması vardır. Bu çalışmalar daha iyi etki profiline sahip olması ve daha iyi tolere edilebilen bir seçenek olması nedeniyle özellikle önemlidir. 20 hastanın 16'sı (%80) EKT'ye cevaplı bulunmuş fakat sadece 9 (%45) hasta rTMS'ye tam cevap vermiştir.

Bununla birlikte psikotik öykünün varlığına veya yokluğuna göre tablo değişik şekillerde ortaya çıkabilir. Psikotik hastalarda EKT belirgin şekilde rTMS'den daha üstündür. Diğer çalışmalarda 10 hastanın tümünün, 11 hastadan 7'sinin (% 60) ve 11 hastadan 7'sinin (% 64) EKT'ye cevaplı olduğu saptanmıştır.

Diğer bir çalışmada psikotik olmayan major depresyonlu 4 haftalık antidepresan tedaviye yanıtsız hastalar tedaviye alınmıştır. EKT grubunda % 60 hasta tedaviye cevaplıyken, rTMS grubunda % 55 hasta cevaplı bulunmuştur. Bu çalışmada rTMS ve EKT alan hastalarda benzer remisyon oranlarının olduğu saptanmıştır.

Bu çalışmalarda uzun dönemli izlem olmaması önemli bir sınırlayıcıdır. Gelecek zamanlarda rTMS'nin antidepresan etkilerinin hangi yolla olduğu sorularına yol açılmıştır. Randomize olarak EKT veya rTMS kabul eden hastalar 3-6 ay boyunca takip edilmiş, 2 grup arasında relaps açısından belirgin farklılık bulunmamıştır. Tekrarlanan rTMS ve EKT sonuçlarının benzer olduğu kanıtlanmıştır.

Bermans ve George, rTMS'nin eşsiz bir tedavi olduğunu söylemiştir. Pridmore ve ark. uzun bir tedavi kürünü ayrı olarak uygulamıştır. 15 günlük ilk tedavi izlenimlerine göre Visual anolog skala değerleri hastaların iyileşme yönünde bulgular verdiğini, ayrıca rTMS'nin birikici yararlarının devam ettiğini gözlemlemişlerdir. Bu eğilim tedaviye dirençli depresyonlarda da bulunmuş, ancak öncelikle rTMS ile tedavinin zor olabileceği düşünülmüştür. Pascual-Leone ve ark. psikotik bulgu yokluğunun tedavi başarısı için bir gösterge olabileceğini bildirmiştir.

Bu noktada psikotik depresyonlu hastalarda rTMS'ye zayıf cevap ile genel veya değişik TMS parametrelerinin olası daha uzun tedaviye eğilimin bir göstergesi olabileceği gibi cevaplanması gereken olaylar açık değildir. Her ne kadar her yaşta TMS kullanılabilir denilse de Figiel ve ark. ile Kozel ve ark. yaşlı hastalarda rTMS cevabının daha kötü olduğunu gözlemlemiştir. Yaşlı hastalarda ve 65 yaş üzerinde başlayan depresyonlarda yaşla ilgili olarak tedavi yanıtı düşük bulunmuştur.

Daha uzun süreli ve yüksek doz rTMS çalışmaları ile yaş arasında bir ilişkinin varlığı bildirilmiştir. Başlangıç niteliğindeki bulgular tedavinin başarısı için bir gösterge olabilir. Küçük bir çalışmada rTMS ile, major depresyonlu hastalarda relapstan sonra belirgin bir iyileşmenin olduğu gözlenmiştir. Bununla birlikte 2 çalışmada EKT'ye göre rTMS cevabının daha düşük olduğu bildirilmiştir. Teneback ve ark. depresyonlu hastaları yüksek frekanslı rTMS öncesi ve sonrasında PET ile değerlendirmiştir.

rTMS'ye cevaplı hastalarda inferior frontal lobta baseline aktivitenin cevapsızlara göre daha fazla yükseldiği bulunmuştur. Bu bölgedeki aktivite, yüksek frekanslı rTMS başarısı için öngörücü olabilir. Kimbrell ve ark. sol prefrontal kortekse TMS uygulanan depresyon hastaların PET analizleriyle glikoz metabolizmasını ölçmüş ve serebellum, tüm temporal lop, anterior singulat ve oksipital bölgelerde 20 Hz.'lik tedaviye pozitif cevapla ilgili hipometabolizm ile 1 Hz.'lik tedaviyle meydana gelen iyileşmeyle ilgili hiperaktivite bulmuştur.

Major depresyonlu hastalara DLPFK'ye yüksek frekanslı TMS uygulandığında düzelme tespit edilmiştir. Başka bir çalışmada ilaca dirençli olan 6 hastaya günde 5 kez TMS uygulandığında depresyon skorlarının % 26 oranında düştüğü saptanmıştır. iki hastada da ileri derecede düzelme olduğu gözlenmiştir. 50 serilik bir çalışmada ise, günde 5 kez TMS uygulanan hastalarda depresyon skorlarının %42 düştüğü, fakat yaşları 65 ten yukarı olan hastalarda TMS'nin etkili olmadığı saptanmıştır. Depresyon tedavisinde TMS ile EKT'nin karşılaştırıldığı başka bir çalışmada psikotik depresyonda EKT'nin daha üstün olduğu, psikotik olmayan depresyonlarda ise, EKT ile TMS arasında etkinlik yönünden farklılık bulunmadığı bildirilmiştir. Başka bir yaklaşım ise, depresyonda EKT ve TMS'nin beraber kullanılması önerilmiş, bu şekilde yapılan uygulamalarda EKT sayısının daha az olduğu saptanmıştır. Sonuç olarak TMS'nin depresyon üzerine etkisinin EKT gibi tüm antidepresanlardan daha hızlı başladığı kanaatine varılmıştır (17,18).