Beyin Ödül Sistemi Nasıl Çalışır?

Beyin ödül sistemi kabaca limbik ve kortikal olmak uzere iki temel kısıma sahiptir. VTA, NAc ve amidalanın oluşturduğu limbik kısım ödüllendirici uyarıların geldiği, tanındığı, değerlendirilmek üzere üst bölgeye (PFK) gönderildiği yerdir.

Kısaca “reaktif odul sistemi” olarak ifade edilir, limbikten kortekse yani aşağıdan yukarı doğru calışır. Kortikal kısım, PFK’in orbitofrontal, ventromediyal ve dorsolateral kısımlarını kapsar. Limbik yani “reaktif ” kısımdan gelen uyarının değerlendirildiği ve davranışa donuşturulup donuşturulmemesine karar verildiği yerdir. Kısaca “yansıtıcı odul sistemi” olarak adlandırılır ve yukarıdan aşağıya doğru calışır.

Sistemin işleyişindeki ana nortransmitter dopamindir. Beyin ödül sistemi. Reaktif ve yansıtıcı kısımlar (VTA: Ventral tegmental alan; NAc: Nükleus akumbens; DA: Dopamin; OFC: Orbitofrontal
korteks; VMPF: Ventromedial prefrontal korteks; DLPFK: Dorsolateral prefrontal korteks; CSTC: Kortiko striatal talamo kortikal halka). Reaktif sistem aşağıdan yukarıya doğru haz verici bir nesne veya eylemin ipuclarını, yani cazibesini, kışkırtıcılığını, cekiciliğini iceren keyif veren bir uyarının VTA ve NAc’den dopamin salıverilmesini tetiklenmesi ile harekete gecer. Keyif verici uyaranların tekrar karşılaşıldığında hatırlanması ve bunların keyif verici niteliklerinin vurgulanmasında amigdalanın katkısı soz konusudur. Amigdala gelen uyarının keyif verici olduğunun altını cizer. Bu durum amigdaladan cıkan “ooo” sesi ile ifade edilmiştir. Amigadala tarafından da desteklenen ve keyif vericiliğine vurgu yapılan uyarı dopamin aracılığı ile PFK’e ulaşır. PFK’in aşağıdan yukarıya doğru sıralanan orbitofrontal (OF), ventromediyal (VM) ve dorsolateral (DL) kısımlarında uyarı analiz edilir. OF kısım gelen uyarının limbik kokenli bir durtusel uyarı olduğunu tanımlar. Burada bir lezyon veya sorun varsa uyarı VM’e boyle bir kodlama yapılmaksızın gecebilir ve uyarının durtusel ve limbik yonu yeterince dikkate alınmayabilir. VM kısım limbik odaklı durtusel uyarının keyif verici kısmını tanımlayarak coşku verici ozelliğinin altını cizerek DL’e iletir. DL onune gelen, limbik odaklı, durtusel ve icinde coşku taşıyan keyif verici uyarıyı inceler ve karar verir. Karar uyaranın taşıdığı keyif verebilecek eylemin yapılması ya da yapılmaması olabilir. Karara bağlı olarak uyarının davranışa donuşmesi ya da donuşmemesi aşaması yukarıdan aşağıya doğru işleyen yansıtıcı odul
sisteminin işidir.

Orneklersek, boğaz manzarasında rakı-balık muhabbetinden keyif duyan biri icin deniz manzarası, anason kokusu veya ızgara balık kokusu bu eylemi yapma isteğini doğurur. Manzara, goruntu veya koku gibi cevresel uyarılar ve bu elemanlar ile daha once deneyimlenmiş olan haz duygusunun hatırlanması surecinde VTA, NAc ve amigdala devreye girer. Salıverilen dopamin, uyarının iletilmesini sağlar. PFK’in ilgili bolumlerinde gercekleşen analiz sonucunda rakı icme veya icmeme kararı ortaya
cıkar. Kaymaklı ekmek kadayıfı gibi ağır tatlıları yiyip yememe, tanımadığı karşı cins ile ilişkiye girip girmeme, kurmar oynayıp oynamama, alışveriş yapıp yapmamada da sistem bu şekilde işler. CSTC halka da yansıtıcı odul sisteminin davranışa donuşturulup donuşturulmemesi aşamasına katkıda bukunur.

Karar verilirken beyin ödül sisteminin ne kadar uyarıldığı ve ne olcude dopamin salıverildiği (gorsel veya duyusal ipuclarının ne kadar cazip olduğu) yani temin edilecek nesnenin veya gercekleştirilecek olan eylemin ne kadar keyif verici olduğu belirleyicidir. Yukarıdan aşağıya doğru calışan yansıtıcı odul sistemi, aslında irade veya cazip ama zararlı olduğunu bildiğimiz şeyleri erteleme veya bunları almama davranışımızı destekleyen bir kontrol mekanizmasıdır. Bununla beraber, şiddetli dopamin salıverilmesine neden olan ve daha once yuksek olcude keyif verici olduğu oğrenilmiş olan nesne veya eylemler icin bu sistemin engel koyması oldukca guctur. Bu nedenle kokain, eroin, opioidler ve nikotin gibi şiddetli ödül sistemi uyarıcıları kolayca aşerme duzeyinde kendilerini arama davranışı ve bunu izleyerek şiddetli bağımlılık oluşturabilir. Bu maddeler deneyimlendikten sonra yansıtıcı odul sisteminin yani PFK ve talamus bağlantılı CSTC halkanın bunların zararlı olduğuna ilişkin bir analiz yapsa da davranışı engelleme şansı duşuktur.

PFK’i en gelişmiş olan canlı insandır ve gelişimini genellikle ergenlik donemi sonrası 20’li yaşların başlarında tamamlar. Bu surec bazen daha uzun da surebilir. Bu bolgenin gelişiminin tam olarak sonlanmadığı cocukluk ve ergenlik donemlerinde insan daha durtuseldir, yeterli analiz yapamaz ve durtulerine gem vurmakta erişkinlere gore daha cok zorlanır. Ceşitli bağımlılık yapıcı maddelerin ilk deneyimlenmesinin ergenlik doneminde olması ve marka tutkunluğunun genclerde daha cabuk gelişmesinin altında bu donemde PFK’in ve ozellikle yansıtıcı odul sisteminin tam olarak gelişmemiş olmasının da katkısı vardır. Ergenlerde PFK’in durtuler uzerindeki kontrolunun yeterli duzeyde olmaması ve durtulerin bu surecte oldukca guclu ve baskın olması risk almayı, dolayısı ile madde denemeyi kolaylaştırıcı bir unsurdur.

Beyin ödül sistemi yeme, icme ve cinsel aktivite gibi tum motivasyonel davranışların kontrol edildiği beynin limbik sistemi ile ilişkilidir. Tum bu yapıların oğrenme, motivasyon ve motivasyon kontrol sistemi gibi davranışın yonetilmesi ve kontrolunden sorumlu beyin sisteminin bir parcası olduğu iyi bilinmektedir. Bahse konu motivasyon kontrol sistemi, bircok işlevi yurutur. Bu sistem beslenme gereksinimi oluşturan aclık gibi bir durumun varlığında uyarılır ve hayatta kalmak icin gerekli temel beslenme ihtiyacının giderilmesi ve aclık duyumunun ortadan kaldırılması icin gerekli olan besin arama ve yeme davranışının gercekleştirilmesini de sağlar. Bu sistem susama ve ureme gibi başka motivasyonel davranışlarda da benzer şekilde calışır. Aclık, susama ve ureme başta olmak uzere tum motivasyonel davranışlarda dopamin ana norotransmitter olarak gorev yapar (7).

Bazı kaynaklarda temel ihtiyaclar icin odul sisteminin işleyişi, uyarandan başlayıp tatmin ile sonuclanan altı aşamada acıklanmıştır. Surecin birinci ayağını dışarıdan veya iceriden gelen uyaran oluşturur. Ac ve yemek yemesi gereken bir kişi icin dış uyaran yemek kokusu veya yemek goruntusu olabilir. İc uyaran ise kanda duşen aclık şeker duzeyidir. İkinci aşamada ic ve dış uyaran limbik sistemde kaydedilir ve aclık durtusu ortaya cıkar. Ucuncu aşamada durtu PFK’te bilincli bir arzuya donuşur ve bedeni yeme eylemine gecmek uzere yonlendirir. Dorduncu aşamada korteksten gelen yonlendirme yeme eylemini başlatır. Odul aşaması olarak tanımlanan beşinci aşamada yeme aktivitesi sırasında limbik sisteme yeniden sinyal gider ve duruma gore endorfinler veya dopamin gibi keyif verici norotransmitterler salgılanır. Tatmin yaşanması olarak tanımlanan son aşamada norotansmitter seviyesindeki artış oranında tatmin hissi yaşanır.

Bu mekanizma susuzluk ve cinsel işlevler gibi başka yaşam ihtiyacları icin de gecerlidir. Arzu kişisel tercihlerle oldukca yakın ilişki icinde olan kompleks bir gududur. Sevmek ve istemek parcaları vardır. Sevmek zevke ulaşmakla, istemek ise bir şeye gercekten ihtiyac duymakla ilişkilidir. Yemek yemek, uyumak, susuzluğunu gidermek ve cinsel faaliyetlerde bulunmak gibi durumlarda sevmek ve istemek
birliktedir ve bunları yapmak icin duyulan arzunun yaşam-kalım duzeyinde bir değeri vardır (7,32).

Madde bağımlılığı bakımından değerlendirirsek; hic madde denememiş biri icin maddenin verebileceği olası hazzın uyandırdığı merak, onu deneme isteğini teşvik eder. Madde ilk denendiği sırada alınan keyif sonraki denemeler icin istek oluşturur ve maddeyi sevmek ile kullanma arzusunu korukler. Bağımlı olduktan sonra bırakmak isteyen ama bunu bir turlu başaramayan kişi icin maddeyi sevme kısmı ortadan kalkmış madde kullanım isteği ihtiyacın desteklediği bir arzuya donuşmuştur. Burada ihtiyac bazen madde kullanılmadığı zaman ortaya cıkan yoksunluk krizinin ortaya cıkmaması icin madde kullanmayı  surdurmektir.

Bağımlılığın Moleküler Biyolojik ve Genetik Boyutu Diğer tum hastalıklara benzer olarak gen mutasyonu, epigenetik faktorler ve gen-cevre etkileşimi gibi etkenler bağımlılığın gelişimi ve surdurulmesinde de onemli bir role sahiptir. Bununla beraber diğer bircok noropsikiyatrik hastalıkta olduğu gibi bağımlılık tek bir gen ile ilişkili değildir. Poligenik bir hastalıktır. Bircok genin hem bağımlılık turune hem de bireyin yatkınlığına gore değişken bir şekilde bağımlılığa doğrudan veya dolaylı katkısı soz konusudur. Bu, bağımlılığı etiyopatojenez zemininde daha da karmaşıklaştıran ve radikal tedavisini gucleştiren onemli bir sorundur.

Orneğin, etil alkolun metabolizmasında yer alan alkol dehidrojenaz ve aldehit dehidrojenazın işlevini etkileyen bazı polimorfizmler, bilinen en eski ve en guclu genetik risk/direnc faktorlerindendir. Ancak bunlar ozellikle alkol metabolizmasını etkileyen genlerdir ve bu nedenle alkol bağımlılığına ozguldur

Nikotinik asetilkolin reseptorunun (nAChR) alt birim genlerinin varyantları ile nikotin bağımlılığı
arasında da ilişki kurulmuştur (35). GABA reseptorleri, opioid reseptorleri ve kannabinoid reseptorlerindeki genetik değişiklikler bağımlılıkla ilişkilendirilmiş olsa da calışmalar arasında tutarsızlıklar soz konusudur ve bu bulgular tum bağımlılık tipleri icin gecerli değildir.

Epigenetik, gen kodlamamızda, yani DNA diziliminde herhangi bir değişiklik olmaksızın farklılaşmalara neden olan değişimlerdir. Bu tip değişimlerle DNA’nın bazı bolgeleri aktif veya sessiz duruma gelebilir. Epigenetik değişiklikler, herhangi bir kimyasala maruz kalma, beslenme, stres gibi dış faktorler veya bizzat cevreye adaptasyon gerektiren durumlarda ortaya cıkarak canlıların fenotipik değişiklerle cevreye adaptasyonunu sağlamaya yardımcı olur ve nesilden nesile de aktarılabilir.

Epigenetik değişiklikler bağımlılık yapan maddelere kronik maruziyet esnasında tolerans gelişmesi ile de ilişkili olabilir. Bu durum toksik dozlarda madde alımına yol acar. Bu esnada atılım organlarında bazı epigenetik değişikler ortaya cıkarak ceşitli hastalıklar yol acabilir. Orneğin, sigara akciğer hucrelerinde zamanla kansere neden olan ve alkol karaciğer hucrelerinde zamanla karaciğer yağlanması ve siroz gibi hastalıklara neden olan epigenetik değişiklikler yapabilir.

Uzerinde en cok calışılan epigenetik markerler DNA metilasyonu, histon metilasyonu ve asetilasyonudur. Bağımlılık yapan maddelerin neden olduğu epigenetik modifikasyonlar bircok calışmaya konu olmuştur. Bununla beraber, cok az sayıda calışma bağımlılığın epigenetik mekanizmalarıyla doğrudan ilişkilendirilmektedir ve bunlar arasında da bazı tutarsızlıklar soz konusudur.

Bağımlılığın noronlar arası iletişimin sinyal iletim (transduksiyon) basamakları ile ilişkisi de araştırılmaktadır. CREB, ΔFosB, MEF2 (miyosit arttırıcı faktor-2) ve NFκB (nukleer faktor κB) gibi bircok transkripsiyon faktorunun ekspresyonu veya aktivitesi, bağımlılık yapan maddelere kronik maruziyet esnasında değişebilir. Bu faktorler bağımlılığın deneysel modellerinde module edildiğinde, ilgili genlerinin işlevsel rolunu tanımlayan molekuler, hucresel ve davranışsal tepkiler değiştirilebilir.

Bağımlılık yapan etkenlerin odul sisteminde de belirli genlerin ekspresyonunu değiştirebilme yeteneği vardır. Bağımlılık yapan maddelere akut veya kronik maruziyet histon kuyruklarının translasyon sonrası modifikasyonuna, yeniden modellenen bazı proteinlerin aktivitesinde değişikliklere ve DNA’nın doğrudan modifikasyonuna yol acabilir.

Bağımlılıkla bağlantılı bazı proteinlerin ekspresyonunun beyin odul bolgelerinde, kotuye kullanılan ilaclar tarafından değiştirilen bazı spesifik mikroRNA’lar tarafından duzenlendiği gosterilmiştir. Bağımlılık yapan ilaclar, doğrudan veya dolaylı olarak, ilgili G-proteine bağlı reseptorler yoluyla postsinaptik bolgede aşağı yonde ilerleyen sinyal kademelerini etkileyen artmış dopaminerjik aktivasyona bağlı olarak hucre ici sinyal iletim basamaklarında onemli değişiklikler ortaya cıkabilir

Orneğin, bağımlılık yapan ilacların bu tip etkileri transkripsiyon faktorleri ve diğer bircok nukleer hedefi aktive veya inhibe ederek, CREB ve mikroRNA’lar da dahil olmak uzere belirli genlerin uyarılması veya bastırılmasına neden olabilir. İlaca/maddeye bağlı olarak ortaya cıkan bu gibi değişiklikler hucre cekirdeğinde, DNA İlaç ya da bağımlılık yapan madde tarafından indüklenen sinyal iletim basamakları ve gen ekspresyonu odaklı değişikler (DA: dopamin; R: reseptör; İK: iyon kanalı; G: reseptöre bağlı G proteini; CREB: Siklik AMP yanıt verici element bağlayan protein; EYG: erken yanıt genleri)  duzeyinde oldukca kararlı ve geri donuşumsuz etkiler oluşturarak bağımlılığın surdurulmesine neden olabilir.

Dopamin D2 reseptorlerinin odullendirmenin genetik zemininde de onemli bir katkısı vardır. Dopamin D2 reseptor eksikliği ile odullendirmeye duyarlılıkta bir azalma oluştuğu gozlenmiş ve buradan hareketle bağımlılığının bir “odul eksikliği sendromu” olabileceği ileri surulmuştur (42,43). Odul eksikliği, beyin odul sisteminin ozgul bir duyarsızlaşması ve veya verimsizliği olarak da tanımlanabilir. Burada dopamin D2 reseptor eksikliği ile odullendirmeye duyarlılıkta bir azalma soz konusudur. Dopamin D2 geni (DRD2) izole edilmiş 5 dopamin reseptor geninden birisidir. Yapılan bircok geniş olcekli calışmada bu genin Taq I A1 aleline sahip kişilerde azalmış D2 reseptor bağlanma afinitesi gozlenmiştir. Taq I A1 aleline sahip kişilerde alkolik olma oranı bu alele sahip olmayan aynı etnik orijine sahip olanlara gore anlamlı derecede daha yuksek bulunmuştur.

Eksikliğinin sadece alkol icin değil, kokain, opioidler, esrar ve nikotin gibi başka bağımlılık yapıcı maddeler icin de gecerli olabileceği ileri surulmuştur (46). Bunun dışında, odul eksikliği sendromu, başta abartılı duzeyde kumar oynama ve hiperseksualite gibi başka bağımlılıkların yanı sıra dikkat eksikliği ve hiperaktivite bozukluğu, Tourette sendromu, şizofreni ve antisosyal davranışlar gibi abartılı durtusel kompulsif davranışlarla karakterize hastalıkların da bir parcası olabilir (42,46,47). Ote yandan, alkolizm ile A1 aleli bulunması arasında herhangi bir ilişki olmadığını ileri suren araştırmalar
da yayımlanmıştır.

Beyin ödülsistemi gorulen bircok limbik yapının yanı sıra PFK’i de kapsayan oldukca geniş bir alandır. Bu beyin bolgelerinde dopamin dışında başka onemli norotransmitterler ve bunlara ait reseptorler de yer almaktadır. Alkole bağımlı odullendirmede dopaminin yanısıra GABA, glutamat ve serotoninin de katıldığı “odul kaskadı”ndan da soz edilmektedir

Sonuc olarak odul eksikliği konusunda ortaya koyabileceğimiz cıkarım bunun karmaşık bağımlılık olgusuna katkı sağlayan faktorlerden sadece biri olduğu şeklindedir. Madde kotuye kullanımı ve bağımlılığı riskinin değerlendirilmesinde yakın akrabalardaki şiddetli bağımlılık oykuleri goz ardı edilmemesi gereken bi ayrıntıdır. Genetik yatkınlığın bağımlı olma riskini artırdığı doğrudur. Ancak bağımlılık yukarıda da belirtildiği gibi sadece genetik zemine bağlanamayacak kadar karmaşık bir durumdur. Tek başına genetik yatkınlık da cok defa bir anlam ifade etmeyebilir. Anne babasından biri veya her ikisi ve bazı yakın akrabaları madde bağımlısı olmasına rağmen yaşamı boyunca
hicbir maddeyi denemeyen hatta ondan bilincli bir şekilde uzak duran bireylerin sayısı hic de az değildir. Ote yandan yakınlarında bağımlılık oykusu olmadığı halde madde bağımlısı olan kişiler de gorulmektedir

Bağımlılıkta genetik yatkınlığı ele alırken diğer bircok hastalıkta olduğu gibi iki noktaya dikkat etmek gerekir. Birincisi genlerin tek başına doğrudan kaderimizi belirlemediği, ya da herhangi bir hastalığın tek başına sadece bozuk veya kotu ifade edilmiş bir genetik kodla ilişkili olmadığı gerceğidir. Herhangi bir gende veya genetik kodda bozukluk olsa bile bu durum cevresel faktorlerle desteklenmediği veya beynin kendi dinamik esnek yapısı icinde bu bozukluk işlevsel duzeyde onemli bir etki oluşturmadığı surece sorun teşkil etmeyebilir. Yaşam koşullarında anlamlı
değişiklik oluşturabilecek duzeyde barınma ve beslenme sorunları, aile butunluğunun kaybı, guvenlik endişesi veya ceşitli nedenlerle ortaya cıkan ağır ruhsal travmaya yol acabilen stres şartları, bozuk veya hatalı geni aktif ve beynin dinamik sistemine mudahale eden kotu bir terorist haline getirebilir

Bu durumda kişi kolayca bağımlı hale gelebilir. Bazen de şizofreni ve depresyon gibi psikiyatrik hastalıkların kendisi madde kulanmayı teşvik edebilir. Kısaca hastalığın ortaya cıkması icin cok defa belli bir hasta grubunda saptanmış hatalı bir genin yakın akrabalarınızdan size gecmiş olması sizde de hastalığın ortaya cıkması icin her zaman gecerli değildir. Dikkate alınması gereken ikinci konu ise madde bağımlılığı ile ilişkili genetik haritanın tam olarak cıkarılamamış olmasıdır. Sadece dopamin sistemi veya dopamin reseptorlerini ilgilendiren bir genetik mutasyon dışında bircok başka hastalıkta olduğu gibi başka sistemlerle ilişkili başka hatalı genetik kodlamalar da ortaya cıkabilir. Her ne kadar molekuler biyologlar ve genetikciler madde bağımlılığı gibi noropsikiyatrik hastalıklarda genleri araştıran ve bazı genetik kanıtlar sunan calışmalara buyuk bir coşku ve heyecanla yaklaşsa da madde bağımlılığı aynen şizofreni, Alzheimer ve otizm gibi oldukca kompleks bir hastalıktır. Bu tip hastalıklar coklu gen bozukluklarıyla ilişkili poligenik hastalıklardır.

Genlerin herbiri kucuk bir etkiye sahip olup cok defa hastalık tablosunun ortaya cıkabilmesi icin bunların bir araya gelerek hastalığı oluşturacak şekilde bir etkileşime girmesi gereklidir. Sadece genlerin hastalıkla ilişkisi veya lokasyonlarının bilinmesi de tek başına bir şey ifade etmez (7).

Sonuc olarak genetik etkeni taşıyan bir kimse bellli şartlar oluşmadan bağımlı olamayacağı gibi (biyoistatistiksel ifade ile hatalı negatiflik durumu) genetik etkeni taşımadığı halde belli şartlar altında bağımlı olan kişiler de soz konusudur (biyoistatistiksel ifade ile hatalı pozitif). Dikkat edilmesi gereken nokta, genetik etkene sahip kişilerin olmayanlara gore bağımlılık yapan maddelerden uzak durmak anlamında daha dikkatli olmaları gerektiğidir. Ote yandan, henuz kimlerin genetik anlamda yatkınlık riskine sahip olduğunu ve bu riskin boyutunu anlamamıza yardımcı olacak bir tarama testi veya tanı yontemine de sahip değiliz. Şu ana kadar doğrudan bağımlılığın spesifik markeri olarak kabul edebileceğimiz genetik veya epigenetik bir faktor ortaya koyulamamıştır. Boyle bir veri kuşkusuz bağımlılığa daha yatkın bireylerin onceden saptanmasına, hatta bağımlılığı kokten
cozecek onleyici bir tedavinin geliştirilmesine de yardımcı olurdu.

Bağımlılıkta Nöroplastisite

Noroplastisite beyindeki noronların ve bunların oluşturduğu sinaptik bağlantıların hem yapısal ozellikleri hem de işlevlerindeki değişikliklerdir. Yukarıda anlattığımız sinyal iletim basamaklarında ortaya cıkan yapısal değişiklikler sistemin butununde işlevsel değişikliklere yol acar. Kronik stres, cevresel bir faktor olarak, sinyal iletim basamaklarında veya doğrudan noron hucresinin cekirdeğindeki DNA’da değişiklik yaparak sinaptik organizasyonların aktivitelerini artırıp azaltabilir veya tamamen ortadan kaldırabilir. Bunun sonucunda ceşitli psikiyatrik hastalıklar ortaya cıkabilir.

Orneğin mezolimbik sistemdeki aşırı dopaminerjik aktivasyon bipolar bozukluğun manik evresinde veya şizofrenide karşımıza cıkarken, nigrostriatal dopaminerjik yolakta oluşan dopamin eksikliği

Parkinson hastalığı, septohippokampal yolakta ortaya cıkan kolinerjik hipoaktivasyon ise Alzheimer hastalığı ile ilişkilidir. Ote yandan, bağımlılık yapan ilacların, akut veya kronik kullanımları esnasında, beynin odul sistemi başta olmak uzere bazı beyin bolgelerindeki sinaptik organizasyonlarda oluşturduğu değişiklikler de bağımlılığın oluşması ve surdurulmesi ile ilişkilidir

Kullanılan ilacın ya da maddenin etkilerine tolerans gelişmesi ve kotuye kullanılan dozun giderek artması ters adaptasyonun kalıcı olacağının habercisidir. Bu durumda ters adaptasyon fiziksel bağımlılık ile sonuclanır. Bu sırada molekuler duzeyde bazı kalıcı değişiklikler ortaya cıkar. Orneğin, akut alkol kullanımı GABA bağlantılı Cl- kanallarında genişleme ile sedasyon ve gevşeme yaparken, kronik ve giderek artan dozda alkol kullanımı Cl- kanallarının kalıcı şekilde daralmasına neden olur

Bu durum alkol yoksunluğu sırasında belirginleşen anksiyete ve ajitasyonun nedenlerinden biri olabilir. Uzun sureli kokain kullananlarda da zaman icinde NAc’de, orbitofrontal korteks metabolizmasında, CREB transkripsiyon faktorunde ve dopamin D2 reseptor bağlanma kapasitesinde azalmaların yanı sıra amigdalada buyume gozlenmektedir (53). Benzer şekilde kronik metamfetamin kullananlarda dopamin taşıyıcılarının dopamin taşıma kapasitesinde anlamlı duşuşler ortaya cıkar. Butun bu değişiklikler sinaptik organizasyonların aktivitesini de değiştirir ve bağımlılarda kalıcı etkiler oluşturur. Molekuler ve hucresel seviyelerde bağımlılık, beyindeki dopaminerjik sistem gibi spesifik yapılarda veya yolaklarda negatif bir noroadaptasyondur. Bu durum norodejenerasyonla birlikte seyredebilir veya bu spesifik beyin bolgelerinde olağandışı, mutant veya “terorist” noronlar da uretilebilir. Norodejenerasyonu engelleyen ve hasarlı bolgelerde sağlıklı norojenezi uyaran ve/veya “terorist” noronlarının oluşumunu onleyen veya bunları normal noronlara donuşturen bir tedavi bağımlılık sorunu icin onleyici veya radikal bir cozum sağlayabilir.

BAĞIMLILIK TANI VE TEDAVİ TEMEL KİTABI
Prof. Dr. Nesrin DİLBAZ
Doç. Dr. Işıl GÖĞCEGÖZ
Doç. Dr. C. Onur NOYAN
Doç. Dr. Özlem KAZAN KIZILKURT