İlaç Genetiği ( Klinik Farmakogenetik)

Şayet bir psikiyatrik veya mental sağlık durumuyla ilgili kişisel veya ailevi bir öykünüz varsa, bir psikiyatrik genetik danışmana başvurabilirsiniz.

Günümüzde hastalıkların tedavisinde iki ana yöntem uygulanmaktadır.

Protokol yönteminde, belirli bir tanı konan her hastaya ilaçlar bir protokole uygun olarak verilir (örneğin; kanser, kalp yetmezliği ve miokard enfarktüsü tedavisi gibi).
Deneme-yanılma yöntemidir. Burada, etkin olduğu bilinen bir grup ilaç etki gösterinceye dek sırayla uygulanır (örneğin; diyabet, alerji, romatizmal hastalıklar, hipertansiyon, depresyon).(1)

Farmakolojik laboratuar testlerinden ilaç kan düzeyini görüntüleyen teknikler son yıllarda çok ilerlemiştir. Klinisyenin hastaya ilaç verirken "körleme kullanım" uygulamasını değiştirmek en önemli idealidir.

İlaç Tedavisinde
Yöntemler

1. Deneme-yanılma Yöntemi
İlaç etkisini gösterinceye kadar uygulanır.
2. Protokol Yöntemi
Önce tanı koyulur. İlaçlar protokoldeki karar şemasına göre verilir.

Farmakogenetik çalışmaların klinikte iki temel uygulaması bulunmaktadır

Bir ilaca iyi yanıt veren ve vermeyen hastaları ayırt edebilmek,
Yan etkilerin ve toksisitenin ortaya çıkabileceği hastaları belirleyebilirle, bir ilaca iyi yanıt vereceklerle vermeyeceklerin ayırt edilebilmesi, özellikle deneme-yanılma yöntemi ile tedavi edilen hastalıklarda, yararlı olmayacak ilacın denenmesi ile zaman kaybını ve ilaç israfını önleyecektir. İlaç konsantrasyonlarının plazma veya dokularda toksik düzeye ulaşacağı önceden belirlenebilen hastalarda, doz ayarlaması yapılabilmektedir. (1)

Bu amaçla laboratuvar testi olarak;

Tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM), Therapeutic Drug Monitoring
Kullanılan ilaçlara yönelik olarak Genetik Profilin belirlenmesi testleri
yapılmaktadır.

Farmakogenetik Profil

1. DNA Analizi Yapılır (Genotipleme)

2. İlaç kan düzeyi takibi ile genetik polimorfizm ön tanısı yapılır. (TDM)

3. "Probe drug" kullanılarak fenotipleme yapılır.

Modern Psikofarmakoloji'nin 50. yıl dönümü kutlanırken geriye dönüp bakıldığında, geçen yüzyılın ilk çeyreğinde ilk antipsikotik ilaç olan klorpromazin klinik kullanıma sunulmuştur. (2) Takip eden yüzyılda diğer antipsikotiklerle beraber, antidepresan, duygu durum düzenleyiciler ve minör sakinleştiriciler üretildi.

Bugün, 100'den fazla psikoaktif ilaç halen birçok psikiyatrik hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Günümüzde psikofarmakolojideki hızlı gelişime rağmen hastalıkların tedavi düzeyi ve remisyon oranları beklenilen seviyede değildir. (3) Anlamlı sayıda hasta, kullanılan ilaçlara rağmen yeterli düzeyde tedavi olamamakta ya da tedaviye direnç göstermektedir. Bundan dolayı etki mekanizması farklı olan yeni ilaçlara ihtiyaç duyulmaktadır. Bunun yanında halen kullanılmakta olan ilaçların da etkisinin optimize edilmesine ihtiyaç vardır.

Psikoaktif ilaçlar organizma üzerindeki farmakolojik etki ve yan etki yönünden farklılık göstermektedirler. Özellikle ilaçların yan etkileri, çevresel (Diyet, sigara kullanımı, kişideki diğer hastalıklar, aynı anda kullanılan diğer ilaçlar…) ve genetik faktörlere bağlıdır. Kişinin farmakokinetik fenotipi, serumda veya kanda ölçülen ilaç kan düzeyi ile tespit edilebilir (TDM). Antidepresan ilaçların ilaç kan düzeyini tespit eden ilk method, 1960'ların başlarında geliştirilmiştir. Nortriptilin maddesinin ilaç kan düzeyi seviyesi ile klinik etkinliğinin karşılaştırıldığı rapor, psikiyatride terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonunda ilk basamak olarak kabul edilmektedir. (4) Alexanderson ve arkadaşları, bu antidepresan ilacı kullanan ikizlerde ilaç kan düzeylerinin kısmen genetik özelliklere göre belirlendiğini gözlemlemiştir. (5) Bertilsson ve arkadaşları, hastalara kesin sonuç verebilmek için TDM ile farmakogenetik testlerin birlikte yapılmasının teşhis ve tedavi değeri açısından doğruluğunu kanıtlamışlardır. (6) 1998 yılı verilerine göre ABD'de yaklaşık 100 bin kişi ilaçlardan kaynaklı zehirlenmelerden dolayı ölmüştür. Bunun başlıca nedenleri olarak da, yanlış ilaç tedavisi ve ilaçların yanlış dozajda kullanılması olduğu bilinmektedir. (7)

Günümüzde farmakogenetik bilimi, ilaç ve diğer dışardan alınan maddelerin çoğunun metabolizmasında ve vücuttan atılımında görev yapan "Sitokrom P450 (CYP)" enzim sistemine mensup bir grup enzimi, bunları oluşturan genlerdeki yapısal farklılıklara göre sınıflandırmakta ve ortaya çıkan "Genomik Profil"e göre 300'den fazla ilaca yönelik kişisel yanıt; bu ilaçların birbirleriyle etkileşimleri; besin maddeleriyle ilaçların etkileşimleri; hatta çay, kahve, sigara ve alkolün birbirleriyle ve ilaçlarla etkileşimleri hakkında kişiye yaşam boyunca rehber olabilecek genetik bilgi sağlayabilmektedir. (8) Nörolojide ve psikiyatride kullanılan birçok ilaç da P450 enzim grubu tarafından metabolize edilmekte yani parçalanmaktadır. Bu enzim grubunun aktivitesi insandan insana göre değiştiği için, bazı insanlara normal gelen ilaç dozajı, bazılarına eksik, bazılarına da gereğinden fazla gelerek toksik etki yapabilmektedir. (9)

Bu duruma engel olup, ilaç dozajı hatasından dolayı meydana gelen ölümlerin önüne geçebilmek için insanların Sitokrom P450 enzim aktivitelerinin pratik bir şekilde ölçülebilmesi ve buna göre ilaç dozajına gidilmesi ya da insanların genetik yapılarını inceleyip mevcut genlerin yapılarına göre ilaç dozajlarının ayarlanması ve "KiŞiYE ÖZEL TEDAVi" kavramının oturtulmasına çalışılmaktadır. (10)

Ülkemizde halen ilaç kan düzeyi ölçümleri sadece belli başlı ilaçlar için Yarı Kantitatif İmmüno Assay Yöntemi ile yapılmaktadır. Bu yöntemle ilaçların metabolitlerinin miktarsal ölçümlerinin yapılamaması, spesifikliğinin (özgünlügünün) düşük olması ve diğer ilaç etkileşimlerini değerlendirmede yetersiz kalması nedeniyle rutin kullanıma girememiştir.

Kişiye Özel Tedavi

Nöropsikiyatride Genetik Profil

Tedavisel İlaç Kan Düzeyi (Therapeutic Drug Monitoring, TDM)

Klinik farmakogenomik

Farmako EEG

I. KİŞİYE ÖZEL TEDAVİDE İLAÇ KAN DÜZEYİ (TDM)

Üsküdar Üniversitesi'nde tedavisel ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM) (Therapeutic Drug Monitoring) ve kullanılan ilaçlara yönelik olarak ön tanı için genetik profilin belirlenmesi amacı ile Klinik Farmakogenetik Laboratuvarı kurulmuştur. Laboratuarda yürütülen yoğun çalışmalar sonucu, sitratlı insan plazmasında 'risperidon, essitalopram, fluoksetin, paroksetin, mirtazapin, ketiyapin, venlafaksin, amisulpirid, olanzapin, karbamazepin'in ve diğer birçok ilacın miktarsal tayini için desipramine iç standart olarak kullanılarak LC-MS/MS cihazı ile FDA Guidance 2001'de belirtilen doğruluk ve kesinlik sınırlarına uygun rutin olarak klinik çalışmalarda kullanılmak üzere yöntem geliştirilerek güncellenmiştir. (12)

Geliştirilen yöntem normal tedavisel dozda beklenmeyen yan etkiyi takip için bir fenotipleme aracı olarak da işe yaramaktadır. Hızlı ve yavaş metabolize edilen ilacı hemen anlayıp gereksiz ilaç kullanımını da engellemektedir. Yani farmakogenetik değerlendirmede gen polimorfizmi sorunu olan hastalarda ilaç kan konsantrasyon farklılıklarını tespit ederek erken tedbir almamızı sağlamaktadır. Uzun süreli inceleme olan genotipleme ihtiyacını azaltmaktadır. (13)

Bugün terapötik indeks aralığı dar olan ilaçlar için ilaç kan düzeyi ölçümü zorunlu olarak zaten kullanılmaktadır.

İlaç kan düzeyi (TDM) ölçümü, psiko-farmakolojide; sağlıklı ve "costeffective" maliyete uygun, tedavide büyük önem taşır. Hastanın uzun hastane yatışlarını kısaltacak, deneme-yanılma yoluyla ilaç kullanımını en aza indirecek bir yöntem olarak gelecek vadetmektedir. (14)

TDM ile hasta takibinin diğer yararı, maksimal doz ilaç kullandığı halde tedaviye cevabın yetersiz olduğu hastalaradır (Azalmış etki). İlaç kan düzeyi ile hızlı metabolize edildiği tesbit edilen hastalara; "Doğru İlaç, Doğru Doz, Doğru Yol, Doğru Süre" ilkelerine bağlı kalarak ilaç kullanma şansı sağlanmaktadır. (15)

TDM'nin diğer bir faydası da ilaca uyum sağlayamayan yani minimal doz ilaç aldığı halde toksik etkiler görülen hastalarda yavaş metabolize edilen ilaçları belirlememize yardımcı olmasıdır. (16)

Normal tedavi dozunda beklenmeyen toksisiteyi belirlememizde yarar sağlarken, ilaçların yüksek dozda ve kötüye kullanımı da önlenmiş olur. (16) Tedaviye dirençli vakalarda TDM uygulamasının gelecekte rutin bir uygulama olması beklenmektedir.

Eğer açlık kan şekeri bakar gibi ilaç kan düzeyi bakılabilirse her klinisyen TDM testini rutin olarak kullanabilecektir. (17)

Terapötik ilaç kan düzeyi monitorizasyonu (TDM) farmakoterapiyi optimize etmek için en geçerli yoldur. TDM, klinisyene ilaç dozunu hastanın kişisel özelliklerine göre ayarlayabilmesi için imkan tanımaktadır. Kanıtlanmış birçok yararına rağmen halen günlük klinik pratikte kullanımı ideal düzeyde değildir. (17)

Son 30 yılda, TDM psikiyatride birçok ilaç için tanımlanmıştır. TDM farmakogenetik testlerle birlikte kullanılmaktadır. TDM'nin psikiyatrideki gözle görülür faydalarına rağmen, klinikte kullanımı çok az hasta ve vaka için sınırlanmıştır. Bu nedenle günümüzde, klinik ve bilimsel organizasyonlar psikiyatrik hastalıkların akut ve uzun süreli tedavilerinde psikofarmakoterapinin bir araç olarak kullanılacağı kılavuzlar yayınlamıştır.

Bu kılavuzlar Amerikan Psikiyatri Birliği (2000), Dünya Sağlık Örgütü, Biyolojik Psikiyatri Topluluğu'nun yayın organı "World Journal of Biological Psychiatry" (2001-2003), Alman Psikiyatri ve Sinir Sistemi Hastalıkları Topluluğu (1998), Alman Tıp Birliği İlaç Komisyonu (1997) ve diğerleri tarafından yayınlanmıştır. Bu yayınlarda, psikofarmakoterapide kullanılan algoritimleri (Tedavi yöntemleri) tanımlanırken, hastanın tedavisinde psikopatolojinin, komorbidite varlığının, cinsiyet, yaş ve kişisel biyolojik etmenlerin ele alınması amaçlanmaktadır. (14,18)

İlaç Önerisinde
Temel İlkeler

DOĞRU İLAÇ
DOĞRU DOZ
DOĞRU YOL
DOĞRU SÜRE

Psikoaktif ilaçlar için TDM endikasyonları kılavuzda şu şekilde belirlenmiştir;

Entoksikasyon riski olan ilaçlar için zorunlu (Lithium)
Yetersiz klinik cevap
Önerilen dozlara rağmen görülen yan etki
Şüphelenilen ilaç - ilaç etkileşimlerinde
Hastalığın tekrarının önlenmesi amacıyla (Relapse)
Çocuklarda ve adölasanlarda < 15
Yaşlılarda > 65 yaş
Komorbiditesi olan hastalar (Böbrek ve karaciğer)
Genotipik değişiklikleri olan hastalar
Kombinasyon tedavilerinde, inhibisyon veya hızlanmış etki
Yeterli ilaç dozuna ve iyi klinik cevaba rağmen hastalığın tekrarladığı vakalarda
Orijinal ilaçtan jenerik ilaca dönüşlerde görülen problemlerde (1,27)

LC-MS/MS Cihazı Nedir?

(High- performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry)

İlaçların ve metabolitlerinin iyon yüküne göre küçük konsantrasyonda bile ölçülmesini sağlayan cihazdır.
İleri teknoloji ürünüdür.
Miktarsal tayin yapmaktadır.

LC-MS/MS (High-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry) tekniğinde yüksek basınçlı sıvı kromatografisinde fizikokimyasal özelliklerine göre ayrılan moleküller kütle dedektörü ile analiz edilmektedir. Birinci kuadrupol filtrede m/z (kütle/yük) oranına göre ayrılan moleküller Collision Gaz adı verilen yüksek saflıkta özel bir gaz ile parçalanmaya tabi tutulmaktadır. İkinci kuadrupol filtrede parçalanma sonucu oluşan iyonların (Daughter veya production) üzerinden teşhis ve miktar tayini yapılmaktadır. Aynı m/z oranına sahip pek çok molekülün mevcut olmasına karşın aynı parçalanma iyonlarına sahip molekül sayısı doğada 1/10000'dir. Bu nedenle LC-MS/MS tekniği neredeyse babalık testi kadar özgün bir test olmasının yanı sıra çok düşük konsantrasyonlardaki maddenin miktar tayininin yapılabilmesini mümkün kılmaktadır. Ayrıca sonuçların doğrulanmasına da gerek duyulmamaktadır. (11)

Standart HPLC tekniğinde madde sadece retansiyon zamanı ile teşhis edilir iken LC-MS/MS teknolojisi ile retansiyon zamanına ek olarak "precursor ve product" iyonlar ile değerlendirilmektedir.

Ülkemizde hastanelerde bu teknik ile sadece yeni doğan taraması yapılmaktadır. Yüksek teknoloji ürünü olan bu sistem klinikte rutin olarak miktarsal analiz amacı ile ilk kez Üsküdar Üniversitesi hastane ve polikliniklerinde kullanılmaya başlanmıştır.

Kaynaklar:

Baumann P, Hiemke C, Ulrich S, Eckermann G, Gaertner I, Gerlach M, Kuss H J, Laux G, Müller-Oerlinghausen B, Rao M L, Riedrer P, Zernig G. The AGNP-TDM Expert Group Consensus Guidelines: Therapeutic drug Monitoring in Psychiatry. Pharmacopsychiatry 2004; 37: 243-265
Hammer WM, brodie BB. Application of isotope derivation technique to assay of secondary amines: estimation of desipramine by acetylation with H3-Acetic anhyride. J Pharmacol Exp Ther 1967; 157:503-508
Kirchherr H, Kühn-Velten W N. Quantitative Determination of fortyeight antidepressant and antipsychotics in human serum by HPLC Tandem mass spectrometry: A multi-level, single sample approach. J Chromatogr B 2006;843: 100–113
Asberg M, Cronholm B, Sjöqvist F, Truck D. Relationship between plasma level and therapeutic effect of nortriptyline. Br Med J 1971, 3: 331-334
Alexanderson BH, Evans DA, Sjöqvist S. Steady-state plasma levels of nortryptilline in twins: infleunce of genetic factors and drug therapy. Br Med J 1969; 686: 764-768
Bertilsson L, Mellström B, Sjöqvist F, Martensson B, Asberg M. Slow hydroxylation of nortryptilline and concomitant poor debrisoquine hydroxylation: clinical implications. Lancet 1981; i: 560-561
Dahl ML. Cytochrome P450 phenotyping/genoty-ping in patients receiving antipsychotics: useful aid to prescribing? Clin Pharmacokinet 2002; 41(7): 453-470.
Kirchneiner J, Brosen K, Dahl ML, Gram LF, Kasper S, Roots I et al. CYP2D6 and CYP2D9 genotype-based dose recommendations for antidepressants; a first step towards subpopulation-specific dosages. Acta Psychiatr Scand 2001; 104(3): 73-192
Orsulak PJ. Therapeutic monitoring of antidepressant drugs – Guidelines updated. Ther Drug Monit 1989; 11: 497-507
Bresolle F, Bromet-Petit M, Audran M. Validation of liquid chromatographic and gas chromatographic methods; Application to pharmocokinetics. J Chromatogr B 1996; 686: 3-10.
Donoghue J, Taylor DM. Suboptimal use of antidepressants in the treatment of depression. CNS Drugs 2000; 13: 365-383
FDA. Guidance for Industry. Bioanalytical Method Validation. May 2001.
Bauer M, Whybrow PC, Angst J, Versiani M, Möller HJ. World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, Part 1: acute and continuation treatment of major depressive disorder. World Journal of Biological Psychiatry 2002; 3: 5-43.
McEvoy JP, Scheifer Pl, Frances A. The expert consensus guideline series – treatment of schi-zophrenia 1999. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 11): 12-18
Linder MW, Keck PE, Jr. Standards of laboratory practice: antidepressant drug monitoring. Clin Chem 1998;44: 1073-1084
Eilers R. Therapeutic drug monitoring for the treatment of psychiatric disorders – Clinical use and cost effectiveness. Clin Pharmacokinet 1995; 29: 442-450
Ensom MHH, Chang TKH, Patel p. Pharmaco-genetics – The therapeutic drug monitoring of the future? Clin Pharmacokinet 2001; 40(11): 783-802
Fawcett J, Stein DJ, Jobson KO, editors. Textbook of treatment algorithms in PsBuick AR, Doig MV, Jeal SC et al. Method Validation in the Bioanalytical Laboratory. J Pharm Biomed Anal 1990; 8: 629-637.
Potash JB, Bienvenu OJ. Neuropsychiatric disorders: Shared genetics of bipolar disorder and schizophrenia. Nat Rev Neurol 2009 Jun; 5(6):299-300
Lichtenstein P, Yip BH, Björk C, Pawitan Y. Common genetic determinants of schizophrenia and bipolar disorder in Swedish families: a population-based study. Lancet 2009 Jan 17; 373 (9659): 234-9.
Perlish RH, Patrick A, Smoller JW, Wang PS. When is Pharmacogenetic Testing for Antidepressant Response Ready for the Clinic? A Cost-effectiveness Analysis Based on Data from the STAR (*) D Study. Neuropsychopharmacology, 2009 Jun 3.
Haworth CM; Wright MJ, Luciano M and colloba-tors. The heritability of general cognitive ability increases linearly from childhood to young adulthood. Mol Psychiatry 2009 Jun 2.
Hoop JG, Spellecy R. Philosophical and ethical issues at the forefront of neuroscience and genetics: an overview for psychiatrists. Psychiatr Clin North Am. 2009 Jun; 32(2):437-49
Greece Evangelaou E ang his colloboratives, Non-replication of association for six polymorphisms from metaanalysis of genomewide association studies of Parkinson's disease: Largescale collaborative study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2009 May 27.
Tiler D.T.: Autism: The role of Genetic Testing in Early Detection Division of Genetics and Departmant of Laboratory Medicine Children's Hospitol Boston. Massachusetts APA.2009
Dawson G., Schellenberg G.D., Ziegler, Aet.all., AMultigenerısk Families With an Already Affected Fish child: Clinical Assessment an Potentıal Applications.; American Academy of Pediatrics National Conference and Exhibition. Boston, MA. 2008, Abstroct 578.
Hiemke C et al. AGNP Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Psychiatry: Update 2011. Pharmacopsychiatry 2011; 44: 195-235