Gebelikte Alkol Kullanımı

Hamilelik sırasında alkolün fetuse ciddi olumsuz etkileri olduğu bilinmektedir. Fetal alkol maruziyetini belirlemek için yapılan neonatal ve maternal biyobelirtecler hakkında genel bilgi vermek için çalışmalar yapılarak en uygun biyobelirteçlerin FAEE, EtG, EtS ve PEth olduğu belirlendi.

Gebelikte Alkol Kullanım Bozukluğunun Tespiti İçin Kullanılacak Biyobelirteçler

Bir gozden gecirme yazısında PEth, FAEE’ler ve EtG biyobelirteclerinin, duşuk alkol maruziyet seviyelerinin bile tespiti icin uygulanabilir bulunmuştur. Mekonyumdan alınacak orneklerin FAEE’lerin ve EtG’nin olcumu icin, fetal kan orneğinin ise PEth’in olculmesi icin uygun olduğu bildirilmiştir

Saçta Ölçülen Alkol Biyobelirteçleri

Sacta olcumu en iyi standardize edilmiş belirtec EtG’dir. EtG seviyesininnin 7 pg / mg’den az olması
son aylarda alkol kullanımı olmaması ile, 30 pg/mg’dan yuksek olması ise gunde 60 g veya daha fazla olması aşırı etanol tuketimi ile ilişkilidir. 7 ila 30 pg EtG / mg sac arasındaki konsantrasyonlar duzenli alkol tuketiminin guclu bir gostergesi olarak kabul edilir.

Kozmetik sac bakımı (renklendirme, ağartma, perma, duzleştirme) biyobelirtec konsantrasyonlarını onemli olcude azaltabilir. Etanol iceren sac bakım urunlerinin EtG uzerinde hicbir etkisi yoktur, ancak yanlış pozitif FAEE sonuclarına yol acabilir.

Endokrinolojik Tanı Yöntemleri

Leptin

Leptin beyaz adipositler tarafından salgılanan 167 amino asitli bir peptiddir. Gıda alımı, enerji harcaması ve tum vucut enerji dengesinin duzenlenmesinde onemli bir rol oynar. Ayrıca VTA’nın dopaminerjik noronlarında yuksek oranda bulunan reseptorleri vasıtasıyla beyin odullendirme işleminde onemli bir rol oynuyor gibi gorunmektedir. İştah ve gıda alımını duzenleyen yolaklar ile bağımlılığı duzenleyen norobiyolojik yolaklar arasında ortuşme olduğunu gosteren guclu kanıtlar vardır. Leptin ve bağımlılık davranışları arasındaki ilişkiyi inceleyen calışmalar son zamanlarda hız kazanmıştır. İnsanlarda kan leptin konsantrasyonları ile cinsel davranışlar, alkol ve nikotin aşermesi
arasında ilişki olduğu gosterilmiştir.

Ayrıca, insanlarda yapılan bir araştırmada eroin bağımlılığı olan bireylerde sağlıklı kontrollere kıyasla kan leptin konsantrasyonlarını onemli olcude azaldığı bildirilmiştir. You ve arkadaşlarının yaptığı yakın zamanlı bir araştırmada da kokain alımı ve kokain beklentisinin plazma leptin konsantrasyonlarında azalmaya yol actığı, intraperitoneal veya VTA’ya leptin infuzyonunun nucleus accumbenste dopamin seviyelerinde artışa yol actığı, kokaine koşullanma ve kokain arama davranışlarında uzama ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.

Leptin ve kokain (krek) kullanımı arasındaki ilişkiyi inceleyen başka bir calışmada da krek kokain kullanımının şiddeti arttıkca, leptin seviyesinde duşme olduğu, bu ters ilişkinin VKİ ve biyoimpedans ile duzeltiğinde de devam ettiği bildirilmiştir.

Marniotti ve ark. 2017’de yaptıkları araştırmada 14 gunluk kokain yoksunluğu sonrası plazma leptin seviyelerinde başlangıca gore yukselme olduğu, bazal değerlere gore yoksunluk donemindeki artışın istatistiksel olarak anlamlı olduğu ve madde aşerme olcek puanları ile leptin duzeyleri arasında pozitif yonlu ilişki olduğu bildirilmiştir. Madde alımı icin duyulan şiddetli istek, tedavi başarısızlığı ve relaps icin onemli bir ongorucudur. Ancak madde kullanan kişinin oz bildirimine bağlı olması erken mudahale yapmamızı zorlaştırmaktadır.

Aşerme ile korelasyon gosteren leptinin aşermede biyolojik marker olarak kullanılabileceği duşunulmektedir. Geniş orneklemli prospektif kohort calışmaları ile yapılan araştırmalar ile bu konu netlik kazanacaktır.

Ghrelin

Leptin gibi ghrelinin de alkol bağımlılığında ve ozellikle alkol aşerme norobiyolojisinde rol oynamaktadır. Ghrelin mide ve pankreasta uretilen, peptid yapılı bilinen tek oreksijenik hormondur. Aclığı ve iştahı artırarak besin alımını arttırır. Ghrelinin ayrıca uyku, ruh hali, hafıza ve odul gibi merkezi sinir sisteminde duzenlenen ceşitli fizyolojik işlemlerde yer aldığı gosterilmiştir. Ghrelin reseptorleri, hipokampusta, ventral tegmental alanda (VTA) ve laterodorsal tegmental alanda (LDT) tanımlanmıştır. Bu bolgeler gıda ve alkol de dahil olmak uzere maddelerin odullendirici ve hedonik
ozelliklerinde rol oynarlar. Bilinen iki farklı ghrelin bileşiği vardır. Asil ghrelin (AG) buyume hormonu salgılatıcı reseptor Tip 1a’ya bağlanma ozelliğine sahip olup, aktif bileşendir . Desasil ghrelin (DAG) ise, ghrelinin ayrılması sırasında uretilir. Bilinen hicbir biyolojik etkiye sahip değildir ve bu nedenle aktif olmadığı duşunulmektedir.

Ghrelin seviyeleri coğunlukla, 1: 4 ila 1: 9 oranında bir AG ve DAG kombinasyonu olan toplam grelin
(toplam TG) olarak rapor edilir. Ghrelin ile yapılan calışmaların bazılarında aktif alkol icicilerinde Total G ve Asil G seviyelerinin duştuğu gosterilmiştir ve icki icmeyen kişilerde aktif icicilere gore TG ve AG seviyelerinin daha yuksek olduğu bildirilmiştir (66). AG duzeyleri ile yoksunluk arasında pozitif bir ilişki vardır ve yuksek AG seviyeleri daha uzun sureli yoksunlukla ilişkili bulunmuştur.

Tum calışmalar bunu doğrulamasa da daha yuksek TG seviyeleri olanlarda, alkol icin daha guclu bir aşerme olduğu bildirilmiştir (66). Leggio ve ark, alkol bağımlılığı kriterlerini karşılayan fakat tedavi gormeyen bireylerde laboratuar ortamında ghrelin verdiklerinde bu bireylerde aşerme artışı olduğunu
gozlemlemişlerdir.

Progranulin

Progranulin (PGRN) epitelyal, immun hucreler, noronlar ve yağ hucrelerinde sentezlenen, dokuların yenilenmesinde, noronların erken olumune karşı koruyucu ve noronların buyumesini indukleyen
buyume faktoru gibi rol alan bir proteindir. PGRN proteininin hipotalamusta iştahı baskılama ve
kilo kaybına yol acma gibi besin tuketimi uzerinde etkili olduğu bilinmektedir.

Yakın zamanda yapılan bir araştırmada alkol kullanım bozukluğu olan hastalarda, alkol kullanmayanlara gore progranulin seviyeleri anlamlı olarak yuksek olduğu ve tedavi sonrası bu farklılığın kaybolduğu bildirilmiştir.

Adiponektin

Adiponektin adipoz dokudan salınan, total plazma proteinlerinin yaklaşık %0.01- 0.05’ini oluşturan, 30-kDa ağırlığında, 244 aminoasitten oluşan bir glikoproteindir. Adiponektin aclık hormonu olarak bilinir. Aclık doneminde, serum ve BOS adiponektin duzeyleri ve AdipoR1 ekspresyonu artar. Artan
adiponektin sinyali ile noropeptid Y salınımı artar. Noropeptid Y salınımı ile gıda alımını uyarılır ve enerji tuketimi baskılanır (71). Adiponektinin gıda alımını artırma ve enerji harcamalarını azaltma yeteneği, iştahı azaltmak ve enerji harcamalarını arttırmak icin merkezi olarak hareket eden leptinin etkilerinin tam tersidir.

Alkol kullanım bozukluğunda adipositokinlerden adiponektin ve resistindeki değişiklikleri araştırmaya
yonelik yapılan bir araştırmada, 89 sağlıklı kontrolle, alkol detoksifikasyonuna başvuran 1 haftalık
yoksunluk tedavisi alan 88 hastanın kan ornekleri karşılaştırılmıştır. Adiponektin ve resistin serum duzeyleri, sağlıklı kontrollere kıyasla alkol bağımlılığı olan hastalarda anlamlı olarak yuksek bulunmuştur.

Adiponektin yoksunluk surecinde onemli olcude azalmış (T = 3.44, p = 0.001), resistin serum seviyeleri ise hafif bir artış gostermiştir. (T = .81.83, p = 0.071). Coklu regresyon analizi ile alkol aşerme derecesi adiponektin ile anlamlı derecede ilişkili bulunurken, resistin ile ilişkili bulunmamıştır.

Aşırı alkol tuketiminin inflamatuar yanıtı duzenlemede de onemli bir rol alabileceği duşunulmektedir. Onceki calışmalarda alkolun enflamatuar yanıtı ve IL-6 seviyelerini arttırarak leptin salınımını artırdığını ve adiponektin salınımını azalttığını gosterilmiştir. Kemirgenlerde yapılan bir calışmada da etanol ile beslenmenin daha duşuk plazma adiponektin seviyelerine yol actığını gosterilmiştir. Ancak alkol kullanım bozukluğu olan ve olmayan depresif bozukluk tanısı ile takip edilen hastalarla yapılan yakın zamanlı bir calışmada ise adiponektin seviyeleri cinsiyet ile ilişkili bulunurken, alkol kullanımı ile ilişkili bulunmamıştır. Aynı calışmada proinflamatuar sitokin IL-6’daki artış alkol kullanım bozukluğu olan grupta belirgin olarak yuksek saptanmış, 6 aylık takip suresinin sonunda, adipokin ile IL-6 duzeyleri arasında başlangıcta gozlenen korelasyon kaybolmuştur. Adinopektinin alkolik KC hastalığı olanlarda KC fonksiyon bozukluğunun yoğunluğu ve hastalığın prognozununu izlemede prognostik bir biyomarker olabileceği duşunulmektedir.

Bir calışma, 4 yıllık bir sure icinde alkol tuketimdeki kucuk artışların, daha yuksek adiponektin duzeyleri ile ilişkili olduğunu bulmuştur (77). Bununla birlikte bu sonuclar kesitsel tek bir adiponektin olcumune dayanıyordu. Ancak alkol alımı ve dolaşımdaki adiponektin seviyeleri zaman icinde değişebilir. Bunu değerlendirmek amaclı yapılan prospektif kohort calışmasında (n=2855) farklı zamanlarda yapılan olcumlerde adiponektin seviyesindeki değişikliklerle alkol tuketimi arasındaki ilişki araştırmak amaclanmıştır. Alkol tuketiminin adiponektin seviyelerinin akut alkol tuketiminde ongorucu olabileceği ancak ancak uzun donemde ongorucu olmadığı bildirilmiştir (78).

Kortikotropin Salgılatıcı Hormon (CRF)

Kortikotropin Salgılatıcı Hormon iki adet Gs-bağlı G protein-birleşik reseptoru (CRFR1 ve CRFR2) olan ve 41 amino asitli noropeptiddir. CRF ve reseptorlerini kodlayan genlerdeki polimorfizmler, alkol kullanım bozukluğu ve anksiyete bozuklukları gibi hastalıkların gelişme riskinde artışa yol actığı, stres duyarlılığında artış ve aşırı alkol tuketimi dahil olmak uzere bircok davranış fenotipi ile ilişkili bulunmuştır. CRF, tum vucuda yayılan reseptorlerinin aktivasyonu ile periferik organlarda stres yanıtını duzenlemektedir.

Hipotalamik CRF, akut stres yanıtı sırasında hipotalamo-hipofiz-adrenal (HPA) ekseninin aktive edicisi olarak rol oynarken, ekstrahipotalamik CRF ise HPA ekseninden bağımsız olarak alkol alımı ve stres davranışlarını duzenlemektedir (81). İlginc bir şekilde, hipotalamik CRF ve HPA ekseni alkol bağımlılığı dahil noropsikiyatrik hastalıklarda baskılanırken ekstrahipotalamik CRF’de artış gozlenmektedir.

Orneğin, tekrarlayan alkol maruziyeti ve alkol yoksunluğunda, odul ve stres bilgilerinin entegrasyonu icin kilit alan olan amigdala, prefrontal korteks ve bed nucleus of striata terminalis gibi ekstrahipotalamik bolgelerde CRF salınımı değişmektedir. Son yıllarda yapılan araştırmalarda, ekstrahipotalamik CRF sinyallerinin alkol bağımlılığı ve diğer madde bağımlılıklarındaki rolu gosterilmiştir.

Farmakolojik calışmalarda, CRF sinyalleri ile alkol kullanım bozukluğu ile ilişkili davranışlar (aşırı alkol tuketimi ve alkole bağlı saldırganlıktan, yoksunluğa bağlı anksiyete, negatif affekt ve strese bağlı nuksler dahil) arasındaki nedensel ilişki gosterilmiştir. Ozellikle, ekstrahipotalamik bolgelerdeki CRFR1 ve CRFR2 reseptorlerine olan CRF sinyallerinin, ağır alkol iciciliğinden alkol bağımlılığına gecişte rol oynadığı bildirilmektedir. Tum bu veriler CRF sinyalindeki plastisitenin alkol kullanım bozukluğu ve eşlik eden anksiyete gelişiminde cok onemli olduğunu, CRF’nin tekrarlanan alkol kullanımı ve alkol yoksunluğu sırasında aktif rol oynadığını gostermektedir.. Bazal CRF reaktivitesi yuksek olan bireylerde, alkol bağımlılığına gecişin daha hızlı olduğu duşunulmektedir. Onceden alkol
maruziyeti olmayan bireylerdeki CRF’nin aşırı alkol tuketimini, kaygı ve isteksizliği teşvik edebileceğini gostermektedir. Kadınlar alkol bağımlılığını erkeklerden daha hızlı geliştirme eğilimindedirler. Cinsiyetler arası farklılığın altında yatan etkenin de CRF sinyalizasyonu olabileceği varsayılmaktadır.

BAĞIMLILIK TANI VE TEDAVİ TEMEL KİTABI
Prof. Dr. Nesrin DİLBAZ
Doç. Dr. Işıl GÖĞCEGÖZ
Doç. Dr. C. Onur NOYAN
Doç. Dr. Özlem KAZAN KIZILKURT